1、什么是淋巴瘤?淋巴瘤有哪些类型?
淋巴瘤是起源于淋巴造血系统淋巴细胞的恶性肿瘤,是指来源于淋巴造血系统的淋巴细胞受到内在或外在因素刺激后,出现了某些遗传学上的改变,从而导致其无限制生长,并积聚于淋巴结、淋巴组织器官、血液或其他非淋巴组织器官中的一种肿瘤。
根据肿瘤细胞病理特征分为霍奇金淋巴瘤(HL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)两类。
霍奇金淋巴瘤我国发病率相对较低,约占所有淋巴瘤的8～11%;可分为结节性淋巴细胞为主型和经典型,后者包括淋巴细胞为主型、结节硬化型、混合细胞型和淋巴细胞消减型。
非霍奇金淋巴瘤发病率远高于霍奇金淋巴瘤,约占所有淋巴瘤的89%～92%;NHL是具有很强异质性的一组独立疾病的总称。根据NHL的自然病程,可以归为三大临床类型,即高度侵袭性（生长速度快，恶性程度高）,侵袭性（生长速度和恶性程度介于高度侵袭性和惰性之间）和惰性淋巴瘤（生长速度较慢，恶性程度较低）。根据不同的淋巴细胞起源,可以分为B细胞(66%),T细胞和NK细胞淋巴瘤(T/NK细胞淋巴瘤约占所有NHL的21%)。B-NHL中最常见的是弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL),约占所有B-NHL的50%,其次分别为边缘区淋巴瘤(MZL)12%，滤泡淋巴瘤(FL)8%,慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)6%、套细胞淋巴瘤(MCL)5%和伯基特淋巴瘤(BL)2%等。
2、引发淋巴瘤的原因是什么?
目前尚未完全发现淋巴瘤的明确病因,较为公认的是遗传因素和某些感染因素可能与某些类型淋巴瘤的发病有关。另外机体免疫功能异常、自身免疫性疾病、器官移植后长期大量应用免疫抑制药物、老龄化等可能是近年来淋巴瘤发病率明显增加的重要原因。放射线、杀虫剂、除草剂、染发剂、重金属、苯等物理因素和化学品也可能与淋巴瘤的发病相关。近年来研究发现，幽门螺杆菌感染和胃粘膜相关淋巴组织B细胞淋巴瘤(MALT)发病相关，EB病毒和NK/T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤发病相关。
3、淋巴瘤有什么临床表现?
淋巴瘤可原发于淋巴结内,也可原发于淋巴结外的组织。总的来说,可从局部表现、全身症状和结外病变这三方面来发现病症。
局部表现:主要表现为无痛性、渐进性淋巴结肿大。浅表淋巴结肿大以颈部为多发,其次为腋下,再次为腹股沟。深部以纵隔、腹腔为多见。由于淋巴瘤细胞侵犯部位及范围不同,临床表现很不一致,比如肿大的纵隔淋巴结,压迫食道可引起吞咽困难;压迫上腔静脉引起上腔静脉综合征（临床表现为呼吸困难和面颈部肿胀）。
全身症状:包括发热,可呈持续高热,也可间歇低热;体重减轻,在6个月内减少10%以上;盗汗,指夜间或入睡后出汗。也有部分患者出现皮肤瘙痒等。
结外病变特点:淋巴瘤可侵犯全身各组织器官,脾脏受累较多见,占1/3;肝浸润引起肝肿大,肝区疼痛;胃肠道浸润引起腹痛、腹块、肠梗阻和出血;肺和胸膜浸润引起咳嗽、胸腔积液;骨骼浸润引起骨痛、病理性骨折等。
4、确诊淋巴瘤的过程中需要做哪些检查
淋巴瘤的诊断需要综合应用影像学、实验室检查、病理形态学、免疫组化、遗传学及分子生物学等技术；病理形态学诊断被认为是淋巴瘤诊断的金标准，但其他方案和技术也是淋巴瘤诊断和鉴别诊断必不可少的工具。
病理形态学：是淋巴瘤诊断最主要的手段，不同类型的淋巴瘤具有不同的形态学特点;病理诊断的组织样本应首选切除病变或切取部分病变组织，也就是说手术活检。如病变位于浅表淋巴结应尽量选择颈部、锁骨上和腋窝淋巴结。粗针穿刺仅用于无法有效、安全地进行切除或切取病变组织的患者。
免疫组化：可用于鉴别淋巴瘤细胞的免疫表型,如B或T/NK细胞、肿瘤细胞的分化及成熟程度等。比如B细胞淋巴瘤多表达CD20分子、T细胞多表达CD3分子,而NK细胞则常表达CD56/CD16分子等。
荧光原位杂交(FISH):可以发现特异的染色体断裂、易位、扩增等异常,辅助诊断与特异性染色体异常相关的淋巴瘤,如双打击淋巴瘤(C-MycBcl-2/Bcl-6)。Burkitt淋巴瘤相关的t(8;14)易位、滤泡性淋巴瘤相关的t(14;18)易位以及套细胞淋巴瘤相关的t(11;14)易位等。
淋巴细胞抗原受体基因重排检测技术（TCR/BCR）：淋巴细胞受体基因单克隆性重排是淋巴瘤细胞的主要特征,可用于协助鉴别淋巴细胞增殖的单克隆性与多克隆性,以及无法通过免疫组化方法来鉴别的淋巴瘤,是对形态学及免疫组化方法的重要补充。
一般实验室检查：包括:血常规、肝肾功能、乳酸脱氢酶(LDH)、β2微球蛋白、血沉、乙肝和丙肝病毒检测,骨髓穿刺细胞学和/或活检等。对于存在中枢神经系统受侵危险的患者应进行腰穿,予以脑脊液生化、常规和细胞学等检查。对NK/T细胞淋巴瘤患者,应进行外周血EB病毒DNA滴度检测。
影像学：可尽可能全面地发现潜在的病灶及病变,可辅助病理标本取样;同时也可以作为疗效评估的判断工具。常用的影像学检查方法为CT、核磁共振成像(MRI)、正电子发射计算机断层显像(PET-CT)、超声和内窥镜等;CT是淋巴瘤分期、再分期、疗效评价和随诊最常用的影像学检查方法;PET-CT现被推荐用于有条件者的肿瘤分期与再分期、疗效监测、肿瘤残存及复发时的检查。MRI一般用于中枢神经系统、骨髓和肌肉部位的病变检查;超声一般用于浅表淋巴结和浅表器官(如睾丸、乳腺)病变的诊断和治疗后随诊。
5、如何为淋巴瘤分期
淋巴瘤的治疗通常因其不同的疾病发展程度（分期）需要给予不同的治疗方案，以达到最佳的治疗效果和最低的毒性；淋巴瘤分期就是试图找出身体哪些部位产生了肿瘤。目前被广泛应用的是年指定的AnnArbor国际临床分期法。该临床分期将淋巴瘤分为四期。
I期：肿瘤细胞只局限于一组淋巴结(如颈部或腋下),或异常细胞不在淋巴结而是侵犯一个淋巴结以外器官或组织的一部分(如肺,但不包括肝脏或骨髓);
Ⅱ期：横膈同侧(上面或下面)至少有两组淋巴结中有肿瘤细胞,或外加肿瘤细胞侵犯一个淋巴结外器官或组织的一部分;
Ⅲ期：横膈两侧(上面和下面)的淋巴结区均有肿瘤细胞,或外加肿瘤细胞侵犯一个淋巴结外器官或部位,或侵犯脾或两者均侵犯;
Ⅳ期：一个或多个淋巴结外器官出现多个肿瘤病灶(或称弥漫性),或在肝脏、血液、骨髓等,伴或不伴相关淋巴结受累。
I/II期通常被称为局限期或早期疾病，III/IV期被称为广泛期或晚期疾病；另外大包块疾病通常是指肿瘤包块≥7.5cm;结外病变多用“E”表示，仅适于I/II期疾病。分期根据有无B症状可分为A(无)或B(有);横膈是胸部和腹部之间，一块向上膨隆且薄的横纹肌，它封闭胸廓下口,成为胸腔的底部和腹腔的顶部。横膈的上侧即胸腔,下侧即腹腔、盆腔。
6、如何治疗淋巴瘤
手术治疗：淋巴瘤是一个全身系统疾病，是累及淋巴造血系统的肿瘤，肿瘤细胞随淋巴和血液散播的可能性非常大，单一的肿瘤切除并不能解决根本问题，即使被手术切除后，一般也必须给予放化疗巩固以清除全身其他部位的肿瘤细胞；因此对淋巴瘤患者进行手术治疗不是首选治疗方式;除非患者因为肿瘤包块太大严重影响到其他器官的生理功能，或者胃肠道淋巴瘤有造成胃肠出血穿孔风险的可以考虑首先进行手术治疗。
放射治疗：放射治疗因其显著疗效及经济性广泛应用于淋巴瘤的治疗;特别是一些早期惰性淋巴瘤,比如滤泡淋巴瘤(FL)、胃/非胃粘膜组织相关淋巴瘤(MALT)等,放射治疗可带来较显著的疗效。但淋巴瘤作为一种全身性淋巴系统疾病,其累及全身其他部位的几率非常高,再加上放疗存在很多并不明确的远期毒副作用或者受限于肿瘤发病部位而不能使用;现今在淋巴瘤治疗中,放疗多用于化疗之后大包块患者或残留疾病的巩固治疗。
化学治疗：化疗是淋巴瘤的主要治疗方式,不仅仅因为口服或输注使用化疗药物后可使其作用遍及全身,充分消灭潜在的淋巴瘤细胞;同时也是因为相比单纯放疗或手术治疗,随着化疗方案的优化,化疗后淋巴瘤患者的生存率得到显著提高；比如在淋巴瘤治疗中应用最为广泛的CHOP(环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+泼尼松)方案,蒽环类药物(比如阿霉素)的使用使得淋巴瘤特别是弥漫大B淋巴瘤患者的生存质量得到显著改善,且相比其他化疗方案来说有着更好的安全性。但化疗药物多是细胞毒药物,不仅可对肿瘤细胞产生杀伤作用,也会对机体内的正常细胞产生毒性作用,因此化疗后可能会有非常多的毒副作用;这也促使并加快了更加针对肿瘤细胞的靶向治疗的发展和应用
免疫靶向治疗：靶向治疗是指药物特异性与肿瘤细胞所表达的靶向分子相结合并通过复杂的作用机制导致肿瘤细胞死亡的治疗方式。应用于淋巴瘤治疗的第一个免疫靶向药物是利妥昔单抗(Rituximab，R),它特异性的与淋巴瘤细胞表面CD20分子结合,通过抗体/补体介导细胞毒作用及其他机制导致肿瘤细胞死亡;在多种B细胞淋巴瘤中,利妥昔单抗与常规使用的化疗方案联合时,比单用化疗更能显著提高患者的缓解率和生存时间。除了利妥昔单抗,目前有越来越多的免疫靶向药物被应用于淋巴瘤的治疗,比如针对布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)的抑制剂如伊布替尼、免疫微环境的来那度胺(多用于复发难治淋巴瘤)、CD30的BrentuximabVedotin抗体药物偶联制剂(多用于霍奇金淋巴瘤)、BCL2的ABT-(Venetoclax,)、PD-1/PD-L1的单抗药物、HDAC抑制剂西达本胺等。
造血干细胞移植：造血干细胞移植是血液肿瘤常见的免疫化疗后的巩固治疗方式。造血干细胞移植是指患者经大剂量化疗或者放疗,最大限度地杀伤体内的肿瘤细胞后,将自体(患者自己）或异体(符合配型要求的兄弟姐妹或无血缘关系的供者）的造血干细胞通过静脉输注移植人患者体内,以重建患者的造血及免疫功能。自体造血干细胞移植一般用于复发难治淋巴瘤的治疗,比如复发难治弥漫大B淋巴瘤患者/滤泡性淋巴瘤/霍奇金淋巴瘤等的患者,二线或以上化疗治疗后,自体造血干细胞移植相比单纯化疗可提高患者的生存;对于某些淋巴瘤,比如年轻(65岁)的套细胞淋巴瘤或某些高危弥漫大B淋巴瘤患者或某些T细胞淋巴瘤患者,一线化疗治疗后可联合自体造血干细胞移植提高患者生存。异体造血干细胞移植相比自体造血干细胞移植有更低的治疗复发率,但治疗相关的死亡风险也更高。因此一般情况下,通常先采用自体造血干细胞移植,自体移植失败后才会给予异体造血干细胞移植。
7、淋巴瘤能治愈吗？
淋巴瘤相比其他恶性肿瘤比如肺癌、胃癌、直肠癌来说对化疗更敏感，因此生存期也更长。但不同类型的淋巴瘤治疗效果差别大。国际上通常使用由五个临床因素组成的国际预后指数(IPI)来评估淋巴瘤患者的预后,五个因素为年龄60岁、血清乳酸脱氢酶(LDH)正常值上限、美国东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态评分≥2、临床分期为Ⅲ或Ⅳ期、结外累及部位≥2处,若具备其中一项,则得1分,根据得分将患者分为四个不同危险程度的组群,分数越高者,危险度就越高,预后越差。部分淋巴瘤被认为是可治愈的肿瘤。临床上通常将5年无复发视为“临床治愈”。以弥漫大B细胞淋巴瘤为例，采用标准的6-8周期R-CHOP进行治疗,治愈率可达50%-70%。
8、淋巴瘤治疗中的临床试验当现有治疗淋巴瘤的药物无法达到有效治疗效果时，淋巴瘤患者可以选择参与临床试验。临床试验是指有计划、有目的地在特定数量的某类患者中验证某种新的药物或新的治疗方式的有效性和安全性的过程。可靠的临床试验及从中得出的数据让我们能够清楚什么样的治疗才是更好的治疗。因为研究对象是人，所以国家要求严格保证临床试验的科学性、严谨性以及必须通过相应“伦理委员会”和监管机构的批准。
淋巴瘤领域现有众多的靶向新药正在开展临床试验，比如PD-1单抗用于复发难治性经典型霍奇金淋巴瘤(CHL)患者治疗、BTK抑制剂用于复发难治性CLL患者治疗、PI3K抑制剂用于复发性惰性B细胞淋巴瘤患者治疗、CAR-T用于复发难治性DLBCL患者治疗等；同时也有国内厂家开发的与原研产品相似的生物大分子药物,比如利妥昔单抗的生物类似药,这些生物类似药的上市填补了我国生物类似药市场空白,为临床和患者带来了更多的选择。
大多数临床试验都是免费提供试验药物或治疗，接受新药物治疗的患者有可能从临床试验中获得治愈、延长生存或减轻痛苦等疗效，而这些疗效有可能是采用常规治疗无法取得的。所以部分复发难治的淋巴瘤患者在国内外治疗指南中都推荐参加新药临床试验。但是参加药物临床试验也会承担部分风险：如治疗无效或潜在的毒副作用。所以患者参加临床试验前要和医生充分沟通，详细了解临床试验药物可能带来的获益和风险。
9、淋巴瘤治疗过程中有哪些常见的不良反应?
发热：当腋下温度超过37.3℃或口腔温度超过37.5℃时,可称为发热;发热是淋巴瘤患者常见的症状之一，淋巴瘤本身可以发热,但更常见的是白细胞低合并感染所导致,部分药物也可引起发热;发热时应通知医护人员,医院就诊。
骨髓抑制：俗称“血象低”；包括血小板减少、贫血、白细胞减少等;任何化疗都可能造成不同程度的骨髓抑制，也存在显著的个体差异性；化疗后需监测血象变化(尤其是化疗后的第7～14天),如果出现骨髓抑制,根据其严重程度可以给予适当的对症支持治疗比如升白细胞药物或注射集落刺激因子等。骨髓抑制患者往往容易合并感染，除了遵医嘱服用适当的感染预防药物外,需要保持室内空气新鲜、做好个人卫生、保持口腔卫生,保持良好的排便习惯。
胃肠粘膜副反应：恶心、呕吐、食欲下降、腹泻、便秘、口腔粘膜炎、肛周脓肿或者炎症;化疗期间应饮食宜清淡、易消化,以少食多餐为主;注意保持口腔和肛周清洁。如果有相关症状及时联系医生。
脱发：多数化疗药物都会导致脱发,蒽环类药物(阿霉素等)更明显,难以避免;但是一般化疗后头发都会恢复,并可能比化疗前更好。
心血管毒性：包括心律失常、低血压、高血压、不稳定性心绞痛、急性心肌梗塞等;需要定期进行心电图及超声心动图等检查;个别药物输注时需持续使用心电监护;如感到心慌、呼吸困难或头晕时应立即联系医护人员。
肺毒性：若治疗中或治疗间歇期出现呼吸困难、呼吸急促、咳嗽或紫绀等,需尽快联系医护人员或就医。
肝脏、肾脏毒性：所有化疗药物都要经过肝脏和肾脏代谢和排泄，因此肝脏和肾脏容易受到药物伤害;化疗期间注意大量饮水,且需避免服用有肝肾毒性药物,自行服用药物(包括中药和保健药品)时应提前告知医护人员;此外,脂肪肝和慢性肝炎患者也会出现化疗性肝损伤，肝炎患者需要接受针对肝炎病毒的特异性治疗和严密监测。
神经毒性：多数化疗药物的神经毒性较低;但是长春新碱类药物是治疗淋巴瘤的主要药物之一,其主要的副作用是神经毒性,如果治疗后出现刺痛、麻木、感觉异常、皮肤对轻微的触感和针刺感减退或消失等,需及时告知医生,医生会根据情况考虑是否更改洽疗药物;也可以尝试服用营养神经的药物。
10、淋巴瘤治疗完成后有哪些注意事项？
淋巴瘤免疫治疗结束后,机体会有一定程度的免疫抑制,因此需要在接受必要后续治疗的同时保持健康有序的生活方式。无论何时都应该保持积极乐观的心态,这也是战胜疾病的重要因素。
绝大多数侵袭性淋巴瘤的复发发生于治疗结束后的5年内，距离治疗结束时间越近,复发风险越大;如果能尽早地发现疾病的复发,并积极予以二线方案化疗和/或局部放疗,条件符合还可考虑予以自体干细胞移植等措施强化巩固,经过这样的综合治疗,仍有相当一部分患者能再次获得临床治愈。
随访推荐的原则是:没不舒服定期查,有不舒服随时查。这句话的含义是:当患者无任何不适症状时,治疗结束后第1和第2年内,推荐3个月复查随访一次,第3-5年推荐6个月复查随访一次。但如果患者存在发病时的不适症状，可不拘泥于上述时间点的限制,应尽早返院复杳随访。
作者：医院血液科
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